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贺欣然,孙瑜(医院妇产科)
胎儿水肿是胎儿体内一种病理性液体聚积状态,可通过孕期超声检查进行诊断。超声发现胎儿体内至少两处的异常液体积聚可诊断胎儿水肿,包括腹腔积液、胸腔积液、心包积液及胎儿全身性皮肤水肿(皮肤厚度5mm)。此外,羊水过多和胎盘增厚也是胎儿水肿常见的伴随表现。胎儿水肿的病因复杂,分为免疫性和非免疫性两大类。近年来随着Rh(D)免疫球蛋白的应用,免疫性原因导致的胎儿水肿显著减少,非免疫性胎儿水肿所占比例随之上升,占到胎儿水肿的90%,根据文献报道,发病率为1/～1/。非免疫性胎儿水肿的病因复杂,临床处理和预后均取决于病因。年1月,美国母胎医学会在《美国妇产科学杂志》发布了胎儿非免疫性水肿的临床指南,对非免疫性胎儿水肿的病理机制、病因、临床评估和处理进行了详细的解释。现对该指南进行介绍和解读,希望为产科临床工作提供帮助。
1病生理机制和病因
胎儿非免疫性水肿的诊治主要依据病因,因此在指南中病因的阐述与分析是重点。而其病因复杂,根据文献报道的发病率,位于前5位的分别是:胎儿心血管异常(17%～35%),染色体异常(7%～16%),血液疾病(4%～12%),感染性疾病(5%～7%)以及胸腔结构异常(6%)。此外,双胎输血综合征、胎儿先天性泌尿系统、消化系统、淋巴系统、骨骼发育异常、肿瘤(如胎盘绒毛膜血管瘤)、遗传代谢类疾病以及各种临床综合征均可导致胎儿水肿。另外,仍有15%～25%的胎儿水肿病因不明。指南指出,胎儿水肿的发病机制与成人相似,尽管致病原因不尽相同,但病生理机制不外乎以下几种:毛细血管静水压增高、血浆渗透压降低、血管通透性增加以及淋巴静脉回流受阻。因此按照发病机制对病因进行分类更加便于记忆。如胎儿心血管异常、胎儿贫血可导致胎儿心衰,中心静脉压增高,继而导致毛细血管静水压增高,液体外渗造成胎儿水肿。先天性肾病、遗传代谢性疾病可导致胎儿低蛋白血症,血浆渗透压降低而发生水肿。病*感染可造成血管内皮受损,毛细血管通透性增加。
1.1胎儿心血管异常
胎儿心血管异常是胎儿水肿的首要病因,胎儿心脏结构异常主要是右心发育异常。严重的胎儿心律失常,包括心动过速或过缓也可导致胎儿水肿。胎儿心脏结构异常导致胎儿水肿者预后差,主要是由于胎儿在宫内发生充血性心力衰竭,胎儿和新生儿总死亡率高达92%。胎儿心动过速的常见类型是室上性心动过速和房扑,可通过母体应用抗心律失常药物治疗,本指南和美国心脏病协会均推荐对于心动过速引起胎儿水肿者应用抗心律失常药物,一线用药有地高辛、氟卡尼、索他洛尔。胎儿心动过缓可能继发于母体自身免疫性疾病或心脏结构异常(如心内膜垫缺损)。目前对于胎儿心动过缓的治疗还有待进一步研究。
1.2染色体异常
染色体异常是引起非免疫性胎儿水肿的第二大原因,在产前尤其是早期诊断的病例中则是最常见原因。最常见的引起胎儿水肿的染色体异常类型是Turner综合征和唐氏综合征。此外还和13三体、18三体及三倍体有关。染色体异常可引起心脏畸形、淋巴系统发育异常、骨髓造血异常,通过多种机制导致胎儿水肿。
1.3胎儿贫血
非免疫原因引起的胎儿贫血包括遗传性疾病(如血红蛋白病)和获得性疾病(如溶血、胎母输血、微小病*感染或红细胞再生障碍)。在血红蛋白病中最常见的是α地中海贫血。通过父母血常规检查可进行初步筛查,确诊需对胎儿进行基因检查。相对少见的病因还包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、红细胞酶病如丙酮酸激酶缺乏和母体获得性红细胞再生障碍。地中海贫血是一种常染色体隐性遗传病,在东南亚地区发病率较高,根据文献报道,在我国南方可占非免疫性胎儿水肿的55%。典型的地中海贫血导致的胎儿水肿多发生在中孕期末或晚孕期初。胎母输血可以表现为急性或慢性进行性失血。指南明确指出,胎儿贫血是可以通过超声下大脑中动脉收缩期血流峰速监测来进行产前诊断,也可以通过宫内输血进行治疗。
1.4感染
非免疫性胎儿水肿可由细菌、病*、寄生虫感染引起。目前报道的病原体包括微小病*、巨细胞病*、梅*、弓形虫。微小病*是目前最常见的病原体,可造成胎儿一过性贫血。宫内输血可帮助胎儿度过危险期,因此指南推荐对细小病*感染引起的胎儿水肿进行宫内输血治疗。微小病*具有嗜红系祖细胞性,可导致骨髓造血障碍。感染的孕周是影响预后的因素之一,20周之前感染,胎儿的死亡率是15%,20周之后死亡率下降到6%。发生胎儿水肿也是预后不好的指标。宫内输血可改善预后,但也有报道宫内输血治疗后的新生儿有精神运动发育延迟的趋势,且与宫内贫血的程度无关,因此推测可能是病*感染导致的。国内有对微小病*B19感染引起胎儿水肿的新生儿进行外周持续性动静脉换血治疗的报道,随访至生后6个月未见神经系统异常。
1.5胸腔异常
胸腔占位或积液可直接压迫腔静脉或通过增加胸腔压力导致静脉回流受阻,造成胎儿水肿。肺部占位常见的是先天性囊腺瘤和隔离肺。胎儿肺部囊腺瘤和隔离肺属于先天性气道发育异常。囊腺瘤合并水肿预后不佳。对于Ⅰ型的肺部囊腺瘤,可以通过穿刺引流或胸腔羊膜腔分流术进行治疗。对于Ⅲ型也就是微囊型,可以进行糖皮质激素或手术治疗。糖皮质激素对伴发水肿的微囊性囊腺瘤有治疗作用,且优于手术治疗,因此被推荐为一线治疗,疗程和用法与产前促胎肺成熟治疗一致。胎儿隔离肺同样属于良性病变,未发生胎儿水肿者预后良好,而伴发水肿时预后取决于产前评估和新生儿期早期手术。指南也指出先天性孤立性胸腔积液最常见的原因是淋巴回流受阻导致的乳糜胸,可通过胸水检查明确诊断。乳糜胸经过胸腔羊膜腔分流治疗后胎儿的存活率大于50%,属于预后较好的疾病。
1.6双胎输血综合征
双胎输血综合征是由于单绒毛膜双胎胎盘间血管吻合导致双胎血流不平衡而造成的。在严重的病例,尽管受血儿因高血容量和中心静脉压升高而更易出现水肿,但两个胎儿均可受累。双胎输血综合征导致胎儿水肿者如不治疗预后很差,激光治疗被大多数专家认为是能改善预后最好的治疗方法。通过脐带凝固选择性的减胎也是双胎综合征合并非免疫性胎儿水肿的一种可选治疗方法。另外一种可导致单绒毛膜双胎发生非免疫性水肿的并发症是双胎反向灌注序列征。无心胎的射频消融减胎可用于严重病例,包括合并胎儿水肿者,总体生存率达到80%。
1.7泌尿、消化系统结构异常
属于非免疫性胎儿水肿的少见病因,膀胱或肾脏集合系统破裂可导致尿性腹水,类似胎儿非免疫性水肿。先天性肾病综合征可引起低蛋白血症而导致胎儿水肿。存活的新生儿可能出现大量蛋白尿甚至在儿童期发展为肾功能衰竭。少数的消化系统畸形可并发非免疫性胎儿水肿,其中包括膈疝、肠扭转、消化道梗阻、肠闭锁、肠道旋转不良、胎粪性腹膜炎。腹腔内肿物可阻塞静脉回流导致胎儿水肿,而消化道梗阻和梗死可因蛋白丢失导致胶体渗透压降低。肝脏疾病如纤维化、坏死、胆汁淤积、肝脏多囊性疾病和胆道闭锁也可能与非免疫性胎儿水肿相关。血管瘤也可导致胎儿水肿,可能的机制是动静脉分流导致心衰。
1.8胎儿肿瘤
该类疾病可发生在宫内并导致胎儿水肿。这类疾病中较为常见的是淋巴管瘤,血管瘤,骶尾部、纵膈和咽喉处的畸胎瘤,以及成神经细胞瘤。其中大部分血运丰富,导致高心输出量性心衰。骶尾部实性畸胎瘤导致胎儿水肿是可治疗的。在近期的一项系统性综述中,开放性胎儿手术的生存率是6/11(55%),而微创性治疗的生存率是6/11(30%)。结节硬化是一种自身免疫性疾病,特点为出现多器官的血管纤维性肿瘤,典型的病变位于大脑皮层、皮肤和肾脏,有时可伴发心脏横纹肌瘤和肝纤维化。胎儿非免疫性水肿出现于该病的原因可能是横纹肌瘤导致的心衰(心脏回流或输出受阻)或肝功能衰竭。
1.9胎盘和脐带占位
与胎儿水肿相关的胎盘和脐带病变包括胎盘绒毛膜血管瘤、脐带血管黏液瘤、脐动脉瘤、脐动脉血栓、脐静脉扭转及真结等。胎盘绒毛膜血管瘤最为常见,发病率约为1%。小的病灶无临床症状,5cm的病灶会出现高血容量的动静脉分流,导致高心输出量心衰而出现胎儿水肿。其他血管肿瘤如动静脉畸形也可导致胎儿水肿。许多骨发育不良性疾病与胎儿非免疫性水肿相关,包括软骨发育不全、软骨生长不全、成骨发育不全、骨硬化病、致死性发育异常、短骨-多趾畸形综合征,甚至由于胸廓发育不良引起的窒息。但所有这些疾病引起胎儿水肿的原因均不明确。
1.10先天性代谢异常和其他遗传问题
占非免疫性胎儿水肿病因的1%～2%,其表现可能是一过性的孤立的腹水。典型的引起胎儿非免疫性水肿的遗传代谢性疾病包括溶酶体贮积障碍如不同类型的粘多糖淤积症、戈谢病和尼曼-匹克病。近期一项纳入了个非免疫性胎儿水肿病例的文献综述中,溶酶体贮积障碍性疾病在非免疫性水肿中占到5.2%,而在有明确诊断的特发性胎儿水肿中占29.6%。可能的机制包括内脏肥大和静脉回流受阻、红细胞减少和贫血以及低蛋白血症。指南特别指出,由于这些疾病主要是常染色体隐性遗传而有较高的复发风险,因此临床上应予以重视。胎盘、肝脏、脾脏和骨髓的详细组织学检查可能为该类疾病的存在提供线索。出生后应明确诊断并指导下一次妊娠的产前诊断。在结构正常未能找到其他病因的非免疫性水肿胎儿或家族复发病例中应考虑到这类疾病。
还有一系列综合征可能与胎儿水肿相关,其中许多与淋巴功能异常相关,如Noonan和多重翼状胬肉综合征,两者均常出现先天性水囊瘤、特发性乳糜胸、*指甲综合征,以及先天性肺部淋巴管扩张。某些疾病的家族复发性表明其是一种遗传性的淋巴管发育异常。
2临床评估
指南强调,通过孕期超声检查,胎儿水肿的诊断并不困难,但临床评估的首要目的和挑战是明确病因。此外在评估中应注意可治疗的致病因素以及可复发的遗传性因素,这对于临床处理及咨询具有重要的指导意义。
2.1病史采集遗传咨询是非免疫性胎儿水肿临床处理中必不可少的一部分。在评估过程中,很重要的一点是排除遗传性疾病。必须对父母双方进行详细的病史采集,尤其是完整的家族病史以及是否存在近亲婚配。在引起胎儿非免疫性水肿的病因中,遗传性疾病占到约1/3,包括染色体异常、血红蛋白病、骨骼发育不良、代谢障碍以及红细胞酶病。近亲婚配可增加隐性遗传病的发生率。尽管特发性水肿的复发风险较低,但在某些病例中复发率可高达25%。
2.2超声评估
超声检查在胎儿水肿的评估中起到至关重要的作用。指南中建议超声检查的内容需包括:胎儿结构、脐带、胎盘以及羊水量的详细检查;胎儿超声心动检查,包括对胎儿心律的评估;胎儿大脑中动脉血流检测。
许多胎儿非免疫性水肿的原因如肺部占位、双胎输血综合征、消化道畸形、泌尿系统畸形、淋巴系统发育异常、肿瘤等均可通过B超进行筛查。此外胎儿染色体异常也常存在伴发畸形。心血管异常是引起胎儿的首要原因,心脏结构异常或心律失常均可导致胎儿水肿,因此应该进行胎儿超声心动的检查,并且同时评估胎儿心律。胎儿贫血是导致胎儿水肿的重要原因,大脑中动脉收缩期血流峰流速检测是一种无创性的诊断胎儿贫血的方法,还可用于评价贫血的程度。对怀疑贫血所致水肿者应常规进行。
2.3母体血液学检查
指南强调,B超发现胎儿水肿而胎儿结构正常者,首先需要排除免疫性水肿。应常规进行母体血型、Rh(D)抗体滴度检测以及间接Coombs试验。此外,还应对母体进行全血细胞分类计数、Kleihauer-Betke(K-B)试验并对微小病*B19、梅*、巨细胞病*和弓形虫感染进行血清学筛查。
首先根据母体血型、Coombs试验结果排除免疫性胎儿水肿。对于胎儿结构正常的非免疫性胎儿水肿,父母血常规检查可对地中海贫血进行初步筛查。如平均红细胞体积(meancellvolume,MCV)80fl则可能为地中海贫血基因携带者,需进一步行基因检测明确。母血K-B试验利用胎儿血红蛋白与成人血红蛋白对酸的抵抗力不同,计算经酸洗脱后仍能被伊红染色的胎儿红细胞所占比例,是目前最常用的筛查胎母输血的方法,并可以计算胎儿失血量。此外流式细胞技术也可以用于估计胎儿失血量。
2.4侵入性产前诊断摇
无论胎儿是否存在结构异常,均需进行胎儿染色体核型及FISH检查,有条件者可行染色体微阵列检查。标本可通过羊水穿刺或脐血穿刺获得。对于结构正常的非免疫性水肿,如其他检查无阳性发现,还可同时检测溶酶体贮积障碍性疾病和微小病*、弓形虫和巨细胞病*感染。
指南中特别指出,唐氏综合征可能引起一过性的骨髓造血异常造成胎儿严重水肿。因此即使胎儿结构正常且有贫血表现,仍不能排除染色体异常的可能。产前无创性筛查虽然可以检测出部分的染色体异常,但可提供的信息有限,因此仍推荐对非免疫性胎儿水肿者进行产前诊断。
3产科并发症
指南中提到了与胎儿水肿相关的母体风险以及产科并发症,包括镜像综合征、羊水过多和早产。
3.1镜像综合征
胎儿水肿的孕妇有发生镜像综合征的风险,镜像综合征的病理基础是各种原因造成的胎儿水肿或胎盘水肿,继而引起母体水肿,导致相应的临床表现。表现为子痫前期,包括水肿(90%)、高血压(60%)、蛋白尿(40%),主要并发症是肺水肿(21%),这些症状在胎儿水肿得到治疗或终止妊娠后缓解。镜像综合征的发病率较低。鉴于重度子痫前期者进行期待治疗的一系列风险,建议对发生镜像综合征患者采取期待治疗时应十分小心,一旦出现病情恶化征象应立即终止妊娠。对于无法治疗的胎儿水肿者,一旦发生镜像综合征应立即终止妊娠。
3.2羊水过多和早产
非免疫性胎儿水肿发生羊水过多和早产的风险分别高达29%和66%。羊水过多导致呼吸困难可短期应用前列腺素抑制剂和连续多次羊水减量术,但目前缺乏证据表明上述治疗可使患者获益,且存在潜在的风险,因此应谨慎选择。24周有诱发因素(如侵入性操作)的宫缩可使用宫缩抑制剂治疗。前列腺素抑制剂可导致动脉导管早闭,羊水穿刺减量可增加胎盘早剥、胎膜早破及新生儿坏死性小肠结肠炎风险。曾有观点认为提前终止妊娠可改善非免疫性胎儿水肿,但早产可造成预后不佳,故不提倡医源性早产,除非有其他产科指征。
4预后
胎儿非免疫性水肿的预后主要取决于病因、诊断和分娩的孕周、Apgar评分、产房内复苏的程度以及新生儿是否需要转运等。在24周前诊断的胎儿水肿大约一半有染色体异常,预后很差。据报道,在活产的新生儿中,有非免疫性胎儿水肿者的死亡率高达60%。乳糜胸引起的非免疫性胎儿水肿死亡率仅为6%,而当新生儿有相关的畸形,则将近2/3无法存活。病因可治疗的胎儿预后较好,如胎儿心律失常、微小病*B19感染。对于转入重症监护室的新生儿,死亡的独立危险因素为孕龄小、5分钟Apgar评分低以及生后第1天需要高级生命支持(高级吸氧支持和高频通气)。在过去的20年间,活产的非免疫性水肿患儿的死亡率并无改善。存活者的远期预后仍取决于病因。
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